【人物与科研】西安交通大学郭丽娜课题组OL：铁催化下过氧化合物调控的三氟甲磺酸烯醇酯的原位SO2捕获与CF3迁移反应

导语

随着医药化工的发展，有机砜类化合物广泛应用于药物分子合成和高分子聚合材料等领域。近些年来，Willis、姜雪峰和吴劼等课题组基于SO₂插入策略开发出DABSO、Na₂S₂O₄和Na₂S₂O₅等多种廉价易得的砜源，以实现各类有机砜的合成。由于原位生成的SO₂浓度较低，难以被高活性，低寿命的自由基捕获，因此从底物原位SO₂捕获以实现砜类化合物的合成鲜有报道。近日，西安交通大学郭丽娜课题组通过调控过氧化合物的结构分别实现了三氟甲磺酸烯醇酯的原位SO₂捕获与CF₃迁移反应，相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02663）。

前沿科研成果

铁催化下过氧化合物调控的三氟甲磺酸烯醇酯的原位SO₂捕获与CF₃迁移反应

有机砜类化合物广泛存在于医药分子和天然产物中，这促使着有机合成学家不断开发更加廉价、温和的方法合成砜类化合物。近些年，自由基介导的砜类化合物的合成得到了蓬勃发展。其中，经典的合成方法主要分为两类：（1）亚磺酸盐、磺酸、磺酰氯和磺酰腙等砜基自由基前体通过SET生成砜基自由基与各类自由基受体如烯烃，炔烃等发生反应；（2）有机亚磺酸盐与烷基自由基通过Cu(II)-SO₂R中间体的偶联反应。这两类经典的合成策略往往仅能构筑单个S-C键，成键的效率不高（图1a）。Wills、姜雪峰和吴劼等课题组基于SO₂插入策略开发出DABSO、Na₂S₂O₄和Na₂S₂O₅等多种廉价易得的砜源，以实现各类有机砜的高效合成（图1b）。与插入外来的SO₂策略相比，从底物原位捕获SO₂无疑更加绿色、温和，但更具挑战性（图1c），因为释放的SO₂通常浓度较低且难以被低寿命、高活性的自由基捕获。

图1. 自由基介导的砜化反应（来源：Org. Lett.）

近年来，作者系统地研究了廉价过渡金属催化的碳-碳键裂解，先后报道了亚胺和烷氧自由基引发的碳-碳键裂解的系列工作（Synthesis 2021, 53, 4375-4388综述；Chem. Commun. 2021, 57, 8652-8655；Green Chem. 2021, 23, 9549-9553）。在此基础上，作者以过氧醇和三氟甲磺酸烯醇酯为反应底物，设想调控过氧化合物的结构，分别实现三氟甲磺酸烯醇酯的原位SO₂捕获与CF₃迁移。经过反应条件的优化，作者在铁催化的温和条件下，以环状过氧醇为底物，实现了原位SO₂捕获，合成了各种含羰基官能团的二烷基砜化合物。以TBHP替代环状过氧醇时，实现了三氟甲磺酸烯醇酯的CF₃迁移，合成了α-三氟甲基化的酮。
作者首先考察了环状过氧醇的适用范围。各种芳基、杂芳基和烷基取代的过氧醇都能适用于该化学转化，且以良好的收率得到目标产物。在过氧醇底物的芳环或脂肪环上引入不同取代基，反应都不受明显的影响。环张力较小的中环和大环底物也能以较好的收率得到二烷基砜类化合物。1,2-二取代的过氧醇底物能够发生区域选择性的碳-碳键裂解，生成目标产物（图2）。

图2. 环状过氧醇底物的适用范围（来源：Org. Lett.）

接着，作者考察了三氟甲磺酸烯醇酯的适用范围（图3）。五元、六元环状的及非环状的三氟甲磺酸烯醇酯都能顺利参与该原位SO₂捕获反应。各种卤素、氰基、酯基、硝基等官能团在该反应体系下都能兼容（图3）。令人遗憾的是，脂肪族环酮衍生的三氟甲磺酸烯醇酯在现有条件下并不能得到目标产物3pa。

图3. 三氟甲磺酸酯的适用范围（来源：Org. Lett.）

随后，在铁催化下，作者以过氧叔丁醇替代过氧环烷醇，实现了环状和非环状的三氟甲磺酸烯醇酯的CF₃迁移转化，合成了多种α-三氟甲基化的酮（图4）。作者认为：之所以未发生原位SO₂捕获反应，是因为反应中形成的甲基自由基寿命比烷基自由基寿命短。

图4. CF₃迁移适用范围（来源：Org. Lett.）

为了证实反应的应用性，作者对目标产物3aa进行了一系列的衍生化实验（图5）。由于砜基的强吸电子性，酮的α-位C-H键的酸性增加，在碱性条件下可以与不同溴代物发生亲核取代反应，实现烷基-叔烷基砜的合成。值得一提的是，3aa也可在催化量的Cs₂CO₃存在下与三氟甲基取代的烯烃发生加成-脱氟反应。由于砜基的位阻原因，Witting反应可以选择性发生在位阻较小的羰基处。此外，3aa经过NaBH₄还原可得到含砜基的1,8-二醇。

图5. 产物的衍生化实验（来源：Org. Lett.）

最后，作者通过系列控制实验探究了原位SO₂捕获与CF₃迁移的反应机理（图6）。自由基捕获实验和副产物9aa的分离证实了烷基自由基为该过程的关键中间体。交叉实验表明了该反应经历了原位SO₂的生成，分子间的SO₂的捕获。此外，外来SO₂的插入反应并未得到目标产物，表明了原位SO₂策略的高效性。基于实验结果和文献报道，作者提出可能的反应机理（图7）。三氟甲磺酸烯醇酯在铁与过氧化合物的反应体系下，产生•SO₂CF₃，该自由基可释放出SO₂和•CF₃。SO₂可被环状过氧醇1a经历单电子还原裂解或加热裂解生成的烷基自由基III捕获，生成砜基自由基IV。砜基自由基IV与另一分子2a作用，经中间体V生成目标产物3aa和•SO₂CF₃。为完成催化循环，•CF₃从1,4-dioxane中提取一个氢原子以产生更稳定的α-氧自由基，从而还原Fe(III)以生成Fe(II)参与循环。另外，•CF₃也可与另一分子2a作用，经中间体VI生成副产物4a和•SO₂CF₃。 

图6. 机理验证实验（来源：Org. Lett.）

图7. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

总之，西安交通大学郭丽娜课题组报道了铁催化的过氧醇调控的原位SO₂捕获和CF₃迁移反应，为砜类化合物提供了新的合成方法。反应的可放大性及产物衍生化的多样性充分表明了该反应的潜在应用性。这一成果近期发表在Organic Letters上，论文的第一作者为2021级博士生单其超，通讯作者为郭丽娜教授。研究工作得到了国家自然科学基金委资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

郭丽娜教授简介

郭丽娜，西安交通大学化学学院教授，博士生导师；2008年7月毕业于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室，获博士学位（硕博连读），师从梁永民教授；2008年10月至2010年4月受德国洪堡基金资助，在德国慕尼黑大学化学系从事博士后研究，合作导师为Paul Knochel教授；2010年7月入职西安交通大学。目前的研究领域包括有机合成新反应、催化不对称合成及功能高分子材料的设计、合成与应用研究；主持国家自然科学基金2项、省部级项目3项、校级项目3项及企业项目多项。

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。